Artículo (en español): DeLoach S.  2008.  La problemática del uso de las insulinas NPH, NPL y bifásicas: La diabetes mellitus (DM), la enfermedad cardiovascular y la protamina

Posible efecto secundario peligroso por el uso de las insulinas NPH, NPL y bifásicas (pre-mezcladas)


Stewart, W. J., McSweeney, S. M., Kellett, M. A., Faxon, D. P., & Ryan, T. J.  (1984).  Increased risk of severe protamine reactions in NPH insulin-dependent diabetics undergoing cardiac catheterization.  Circulation, 70:788-792.  © 1984 by the American Heart Association  http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/70/5/788
 
 

ABSTRACT

Protamine is widely used for reversing systemic heparinization after cardiac catheterization.  Although rare, major reactions to protamine that simulate anaphylaxis occasionally occur and have previously been associated only with an allergic reaction to fish.  Because neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin includes protamine, it might be anticipated that NPH insulin-dependent diabetic patients would develop sensitivity to protamine.  Of 866 consecutive patients undergoing cardiac catheterization over a 20 month period, 651 received protamine for reversal of heparinization.  Of these, 8.5% (56/651) were diabetics and 2.3% (15/651) were NPH insulin-dependent diabetics.  During this period seven patients were observed immediately after administration of protamine to have major adverse reactions that required the administration of catecholamines.  One death ensued.  Of the seven major reactions, four occurred in NPH insulin-dependent diabetics and one occurred in a patient with an allergy to fish.  The incidence of major protamine reactions was 27% (4/15) in the NPH insulin-dependent diabetics vs 0.5% (3/636) in those with no history of NPH insulin use (p < .001).  This represents a 50-fold increased risk of a major reaction to protamine if the patient was receiving NPH insulin.  Accordingly, we recommend that diabetics on NPH insulin and patients with allergies to fish undergo cardiac catheterization without the use of protamine or, when necessary, that protamine be administered cautiously in anticipation of a major adverse reaction.  Circulation, 1984, 70(5):788-792.

Since its introduction in 1939, protamine has been used for reversal of the effects of heparin in situations requiring short-term anticoagulation.1  Its use in cardiac catheterizations performed with the femoral approach has become routine in many laboratories.  Used according to established guidelines,2 protamine is a relatively safe and effective drug.  However, severe reactions to intravenous protamine have been reported, documenting respiratory compromise, hypotension, and shock immediately after its administration.3-10  The only factor previously reported to predispose to such protamine reactions is a history of allergic reactions to ingestion of fish.9,10  Many insulin-dependent diabetic patients have had long-term exposure to protamine in the form of NPH insulin.  The purpose of this study was to investigate the relationship between NPH insulin use and severe adverse reactions to intravenous protamine given in the course of cardiac catheterization.

Methods

The records of 866 consecutive patients undergoing cardiac catheterizations at Boston University Medical Center over a 20 month period from September 1980 to May 1982 were reviewed retrospectively.  The mean age was 56 years, with 73% men and 27% women.  Of these, 98 were diabetic and 30 were diabetics with histories of NPH insulin use.  All patients underwent cardiac catheterization in the fasting state, after premedication with diazepam and diphenhydramine.  In all cases an intravenous bolus of 100 U/k heparin was given after the introduction of the arterial catheter.  Of the 866 consecutive catheterizations, 215 were performed with the brachial approach11 and 651 were performed with the femoral approach.12  No protamine was given to those whose catheterizations were performed from the brachial artery.  At the end of each femoral procedure, the total effective heparin dose was calculated, taking into account the initial dose, all heparin in the flushing solutions, and the disappearance half-life of heparin.13  With the use of 1 mg of protamine for each 100 U of heparin effective at that time,2 the protamine dose needed for reversal was estimated and given as an intravenous bolus at a rate of 5 to 10 mg each minute.  As long as the patient remained stable thereafter, the arterial catheter was removed and hemostasis was achieved by direct femoral pressure.

Prospective control group

To prospectively study the normal blood pressure response to protamine, 10 additional patients who had cardiac catheterization from the femoral approach were chosen at random.  Blood pressure was recorded every minute for 15 min after intravenous administration of protamine.  In this group no adverse symptoms or signs were noted in response to the drug.

Statistical analysis

Comparison between the incidence of major reactions in patients with and without a history of NPH insulin use was made by Fisher's exact test.  A comparison of the changes in blood pressure between groups of patients was made with an unpaired t test.

Results

Major protamine reactions
During this 20 month period there were seven instances in which the administration of protamine was followed immediately by a severe reaction that simulated anaphylaxis, characterized by hypotension and sufficient symptoms to require intravenous catecholamines.  We considered these the "major protamine reactions."  All seven had significant respiratory embarrassment.  Other symptoms are summarized in Table 1.

In each of these seven patients, clinical deterioration occurred immediately after the administration of intravenous protamine.  Although this was a retrospective study, this close temporal relationship was obvious from detailed notes in the cardiac catheterization logbook.  The nadir of systolic blood pressure ranged from 0 to 106 mm Hg and occurred a mean of 3.1 min after administration of protamine (range 1 to 6 min).  This represented an average decline of 47% (range 15% to 100%) from the baseline level.  In several of these patients only half the dose had been administered at the onset of clinical deterioration and the total dose given was therefore even less than the standard dose.  The treatment required in the seven cases of major protamine reaction included bolus administration of epinephrine in all patients [Table 1].  The infusion of additional pressor agents was required because of persistent hypotension in three of the seven patients.
 
Table 1
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Minor protamine reactions
An additional 10 of the 866 patients in the consecutive series developed minor protamine reactions that did not require the use of intravenous catecholamines.  The symptoms experienced by this group are listed in Table 2.  No treatment was required in eight patients.  Two of the 10 patients were given additional diphenhydramine.  The nadir of blood pressure in the 10 cases of minor protamine reaction occurred a mean of 2.4 min after administration of protamine.  The systolic blood pressure fell a mean of 13% (range 0% to 27%) from its baseline level (p < .01 vs the group with major reactions).

In the remaining 849 patients, no adverse symptoms were noted in response to protamine.
 
Table 2
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Control group

In the 10 prospective patients whose blood pressure was measured every minute after the administration of protamine and in whom no adverse reactions were clinically apparent, the nadir of blood pressure occurred a mean of 8.4 min after protamine.  The mean decrease in systolic blood pressure was 5% (range 0% to 15%) (p < .02 vs the group with major reactions; p < .04 vs the group with minor reactions).

The incidence of major protamine reactions in NPH insulin-dependent diabetics
Of the 651 patients given protamine, 56 were diabetic and 15 were receiving or had received NPH insulin.  Four of these 15 developed major protamine reactions [Figure 1]. The incidence of major reactions in NPH insulin-dependent diabetics, therefore, was 27% (4/15) with a 95% confidence interval of 5% to 49%.
 
Figure 1 . .
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. The schema of patients in our consecutive series undergoing cardiac catheterization showing the incidence rates of adverse reactions to protamine.  The number of patients in each category is shown in parentheses.  The 27% incidence in 15 NPH insulin-dependent diabetics who received protamine is in contrast to the absence of reactions in the diabetics not on NPH insulin who received protamine and to the 0.5% incidence in the 592 nondiabetics who received protamine.

Major protamine reactions in patients not taking NPH insulin
In this entire series there were 636 patients given protamine who had no history of NPH insulin use, including 41 diabetics and 595 nondiabetics.  Among these patients, three major protamine reactions were observed, all of which occurred in nondiabetics.  Therefore the incidence of major protamine reactions in patients without histories of NPH insulin use was 0.5% (3/636) with a 95% confidence interval of 0% to 1.0%.  This was less than one-fiftieth of the 27% incidence in the insulin-dependent diabetic group (p = .001).  Of the three nondiabetics who had major protamine reactions, one patient, in retrospect, recalled urticarial reactions after eating fish.  The remaining two patients both had significant exposure to protamine in the course of a previous cardiac catheterization and/or coronary bypass operation within the preceding 3 months.

Rechallenge with protamine
Four of the seven patients who had major protamine reactions were subsequently reexposed, either intentionally or unintentionally, to protamine.  The first patient to have a major protamine reaction in this series was a 55-year-old NPH insulin-dependent diabetic who developed total cardiovascular collapse 90 sec after an uneventful catheterization had shown left main coronary disease.  After resuscitation and intra-aortic balloon insertion, an emergency coronary bypass was performed.  The patient did surprisingly well until he was given protamine at the end of the operation, when he again developed severe hypotension and could not be resuscitated.  Only later was it realized that both of his arrests coincided with protamine administration.

The second patient to be reexposed to protamine after a major reaction was a nondiabetic patient who had a history of allergic reactions to fish.  He underwent desensitization with incremental protamine doses before coronary bypass surgery, after which protamine was cautiously given with no ill effects.  A third patient in the major reaction group also underwent a subsequent attempt at desensitization.  This 790 NPH insulin-dependent diabetic was given incremental doses of protamine, until a moderate dose precipitated another severe protamine reaction and a major ischemic episode.

The fourth patient to be reexposed to protamine after a major reaction in the catheterization laboratory was an NPH insulin-dependent diabetic.  He had a subsequent uneventful cardiac catheterization without the use of protamine.  Thereafter he underwent desensitization with incremental doses of protamine immediately before coronary bypass surgery.  When given protamine after the operation, no adverse response occurred.

Patients not given protamine
Of the 215 patients undergoing cardiac catheterizations via the brachial approach without protamine administration, 42 were diabetics, 15 of whom were insulin-dependent diabetics [Figure 1].  There were no unexplained episodes of hypotension or symptoms simulating anaphylaxis in any of the 215 cases.

Minor reactions
Of the 10 cases of minor reaction to protamine, nine occurred in nondiabetic patients and one in a diabetic with no history of NPH insulin use.

Discussion

Protamine has been used as a procoagulant since 1939.1  As a protein of low molecular weight that is highly concentrated in the genital tissue of some species of fish, protamine is commercially prepared from the sperm of salmon.4-14  This may explain the propensity for protamine reactions in those with histories of allergies to fish.9, 10  Because it is high in arginine and is cationic, protamine binds tightly to heparin, which is highly anionic.  This neutralizes the anticoagulant effects of both substances.  The cardiovascular effects of intravenous protamine are mainly those of peripheral vasodilation with some negative inotropic effects.15-18  Protamine can cause aggregation of platelets,19 which may be the mediator of its tendency to cause increases in pulmonary arterial pressure,20 particularly when it is administered on the systemic venous side of the pulmonary vascular bed.21

Current patterns of the use of protamine in cardiac catheterization have resulted from the way coronary arteriography developed in this country and the analysis of complications thereof.  In the original protocol for arterial catheterization published by Seldinger in 1953, neither protamine nor heparin was suggested,22 nor were they used by Judkins in his technique of coronary arteriography via the percutaneous approach.12  In several studies before 1975, thromboembolic complications were found to be higher with the femoral approach than with the brachial approach.23-25  Later studies have shown a less marked difference between the complication rates of the two methods, a phenomenon largely credited to the addition of heparin to the femoral protocol.26-31

Walker et al.,29 in comparing femoral catheterization performed with and without heparin, found fewer thromboembolic complications in those performed with systemic heparinization.  This study, however, was done with historical controls, comparing results from the early years when femoral catheterizations were done without heparin to those of subsequent years when heparin was added.  Thus the relative inexperience with the newer femoral technique in the earlier years may have also had an influence.  Concomitant with systemic heparinization of patients undergoing catheterization by the femoral approach has been the routine use of protamine to reverse anticoagulation at the termination of the procedure.  Protamine was professed to be efficacious without any systemic proof of its safety in this setting.26, 27, 29

In our study, the overall incidence of major adverse reactions to protamine was low.  However, in a small subgroup of patients with previous exposure to the drug in the form of NPH insulin, the incidence of major protamine reactions was four of 15 or 27%.  In NPH insulin-dependent diabetics with coronary disease, this is a caveat of utmost importance.

Although infrequent, episodes of major hemodynamic deterioration that stimulated anaphylaxis and temporally followed the administration of protamine have been discussed in a number of reports.3-10  Several biochemical mechanisms have been postulated, although this may vary from case to case.

Nonimmunologic anaphylactoid reactions may be responsible.  In some cases the complement pathway may be activated, either directly32 or via nonspecific mediators dependent on mast cell degranulation, platelet aggregation, or interaction with C-reactive protein.33

In one patient with a history of allergy to fish,9 who had a severe reaction to protamine, the mechanism was proved to be true anaphylaxis mediated by immunoglobulin E.  There have also been two isolated case reports of severe reactions in diabetics with histories of exposure to NPH insulin.5, 8  Although one of these patients developed elevation of total immunoglobulin E, no detailed immunologic testing was carried out in either study.  To our knowledge, no studies prior to this report have shown a relationship between major protamine reactions and NPH insulin use.  The strong statistical relationship in this series between major protamine reactions and exposure to protamine in the form of NPH insulin implies that the patients had been specifically sensitized.  Unfortunately, no specific immunologic mechanism can be elucidated because this series of protamine reactions occurring during cardiac catheterization was studied retrospectively.

It is of interest to consider the two nondiabetic patients without histories of allergic reactions to fish in this series who had severe protamine reactions.  Both of these patients had been recently exposed to protamine in the course of cardiac catheterization and/or coronary bypass surgery within the 3 months preceding the major protamine reaction.  One might surmise that these patients were sensitized to the protamine given to them in the course of their earlier cardiac catheterization.  If so, this has significant implications for any patient who is likely to undergo cardiac surgery, in which protamine is often, although not always,34 used for heparin reversal at the termination of cardiopulmonary bypass.  Indeed, postoperative severe hypotension has been previously suspected to be caused by an adverse response to protamine.4

Lakin et al.7 reported a severe reaction in a patient who was repeatedly exposed to protamine in the setting of filtration leukapheresis.  In that case, immunoglobulin G antibodies specific for protamine were found in the patient's serum.  Additionally, patients with a recent exposure to protamine had an increased incidence of urticarial and bronchospastic reactions to protamine given after leukapheresis.

Several alternatives exist in performing cardiac catheterization without the use of protamine.35  The femoral approach can be used with heparin administered according to the standard procedure without protamine, achieving hemostasis either by direct pressure or by leaving a sheath in the artery until the heparin effect is reduced.  Alternatively, the Judkins approach can be used without heparin and protamine.  If the physician is trained to do so, the procedure can be done by the Sones approach.  Finally, high-risk patients can be desensitized with incremental protamine doses, monitoring carefully for adverse effects.  The relative risks of each approach should be evaluated individually for each patient.

Recently, the Collaborative Study of Coronary Artery Surgery showed no difference in mortality between patients undergoing catheterizations with and without heparin.  They did not report statistics regarding use of protamine.

In conclusion, this study showed a 50-fold (27% vs 0.5%) increase in risk of major protamine reactions in NPH insulin-dependent diabetics compared with those without histories of NPH insulin use.  In our catheterization laboratory, we no longer give protamine routinely to NPH insulin-dependent diabetics.

We thank Dr. Al Rubineau for his constructive criticism and Carolyn McCabe for her technical assistance.

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La problemática del uso de las insulinas NPH, NPL y bifásicas: La diabetes mellitus (DM), la enfermedad cardiovascular y la protamina


Stan De Loach, Ph.D., CDE
Certified Diabetes Educator and Clinical Psychologist
México, Distrito Federal, México


Las insulinas: Su historia y composición

Los laboratorios Eli Lilly dieron el nombre "Iletin" a la primera preparación comercial de la insulina.  La Iletin se comercializó en los Estados Unidos a partir de 1922.  Esta insulina era "amorfa," "soluble" o "regular."  La Iletin era relativamente rápida, como lo es su descendiente, la insulina Regular actualmente producida.  Pero su pureza no era óptima y tenía que inyectarse frecuentemente (2 - 4 veces cada día), incluso durante la noche, porque su efecto no era duradero.  Debido a la falta de pureza y al hecho de que, de lote en lote, había una variación notable (hasta un 25%) en su potencia y efecto, las inyecciones intramusculares consistían en 5 a 18 mililitros de insulina.  Las inyecciones de esta insulina producían dolor y abscesos frecuentes.

La insulina Regular, también conocida como insulina cristalina cinc o insulina sin modificación, es una insulina con un inicio de acción a los 30 - 45 minutos después de su inyección, aproximadamente, y una duración de acción hipoglucemiante de 6 - 8 horas.  La insulina Regular utiliza el cloruro de cinc, el cual se une con la insulina para formar cristales de insulina y cinc, y tiene un pH de 7 - 7.8.  La insulina Regular es una solución; no es una suspensión, como lo es la insulina NPH, por ejemplo.  La Regular puede administrarse subcutánea, intramuscular o endovenosamente; se utilizaba inicialmente en las bombas de infusión continua subcutánea, aunque hoy en día es más común el uso del Humalog/lispro o Novolog/aspart en las bombas de infusión.  La insulina Regular se utiliza en el tratamiento de la cetoacidosis diabética, aunque los análogos de insulina (Humalog/lispro, por ejemplo) también son empleados más y más frecuentemente en su tratamiento.

La insulina Regular tiene que inyectarse 4 - 6 veces cada día para posibilitar un nivel adecuado de control de hiperglucemia.  Debido a este inconveniente, los laboratorios buscaban hacer nuevas formulaciones insulínicas que tuvieran mejores perfiles de acción (es decir, un inicio de acción más rápido y una acción más duradera).

La primera insulina de acción duradera, la insulina protamina cinc (Protamine Zinc Insulin, ó PZI por sus siglas en inglés), fue creada en 1936.  En su producción se utilizaron componentes animales (de cerdo o de res y cerdo); su inicio de acción empezaba ~ 4 - 8 horas después de ser inyectada y su duración de acción era de ~ 36 horas.  La PZI es una insulina "regular" modificada por la adición del sulfato de protamina y del cloruro de cinc y presentada como una suspensión estéril en agua tratada con fosfato.  Es lechosa y tiene un pH de 7.1 - 7.4.  La mezcla de la insulina regular con la proteína protamina (derivada de la esperma del salmón o trucha) y el cinc retrasa la liberación de la insulina hacia la corriente sanguínea.  Desde 1991, Lilly ya no fabrica la insulina PZI para uso humano, aunque varios laboratorios la producen para uso veterinario (para gatos y perros).

En 1946, en Dinamarca, Nordisk, el segundo laboratorio principal productor de la insulina, desarrolló la insulina Isofán (del griego iso = igual, phane = parecido o apariencia), resultado de una alteración de la insulina Regular.  La alteración consistió en la adición de protamina, una proteína proviniente del pescado, específicamente de la esperma del salmón.  La insulina Isofán es una forma modificada de insulina cinc protamina en suspensión, y comúnmente es conocida como la insulina Neutral Protamine Hagedorn (NPH, por sus siglas en inglés).  Los cristales (partículas sólidas) suspendidos en el agua estéril consisten en insulina, protamina y cinc.  La NPH, de acción intermedia, contiene cantidades estoiquiométricas (haciendo referencia al número relativo de átomos de los elementos encontrados en la suspensión de insulina o en cualquier sustancia química) de protamina y cinc.

La NPH es insulina de acción intermedia que contiene una mezcla estoiquiométrica de insulina Regular e insulina PZI.  La insulina PZI está cargada negativamente y está combinada con un exceso de protamina cargada positivamente.  La insulina PZI debe inyectarse siempre por separado, ya que contiene un exceso de protamina.  A diferencia de la PZI, la NPH puede mezclarse (en la misma jeringa) con la insulina Regular, sin afectar la dinámica de acción de cualquiera de las dos insulinas combinadas.  Con frecuencia se extraen dosis individuales de insulina Regular e insulina NPH en la misma jeringa para combinar insulina de acción rápida y de acción intermedia en una sola inyección.  Varias formas pre-mezcladas de la insulina Regular y la NPH se han desarrollado; se dispone de un preparado que contiene una mezcla con un 70% de insulina humana Isofán (NPH) y 30% de insulina humana Regular semisintética (Humulín 70/30 ó Novolín 70/30), pero su proporción fija de insulina de acción intermedia y de acción rápida puede limitar su uso si la meta es un óptimo control de la glucosa en sangre.

En los años 1980, la insulina humana fue el primer agente farmacéutico derivado de la tecnología recombinante ADN.  La primera insulina humana fue comercializada por los laboratorios Novo, en 1982.  Esa insulina fue una insulina porcina modificada para hacerla químicamente idéntica a la insulina humana.  Este proceso de modificación, aplicada a la insulina porcina o bovina, resulta en una insulina llamada "semisintética."  En el mismo año, los laboratorios Eli Lilly desarrollaron una insulina humana al utilizar la tecnología recombinante ADN para meter los genes insulínicos en la bacteria Escherichia coli.  Más tarde, los laboratorios Novo Nordisk también desarrollaron una insulina humana recombinante, decidiendo meter los genes insulínicos en las células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) en vez de en la bacteria Escherichia coli.  La insulina que resulta se llama insulina "biosintética" y es estructuralmente idéntica a la insulina producida en el páncreas humano.  El proceso está ilustrado digitalmente en internet: www3.iptv.org/exploremore/ge/what/insulin.cfm.

A pesar de los 60 años de uso, la insulina NPH tiene varias desventajas clínicas.  Por ejemplo,R

  • El pico de acción de la NPH puede variar de 6 a 10 horas (se demora el pico de acción más en las personas obesas porque estas personas absorben la NPH más lentamente)
  • Si se inyecta la NPH temprano en la noche (~ 6 p.m. a 9 p.m.) porque la persona con DM se acuesta temprano, por ejemplo, hay alto riesgo de hipoglucemia nocturna
  • La duración de acción de NPH es entre 10 y 16 horas, por lo cual se tiene que inyectar un mínimo de dos veces diarias para proporcionar efecto como insulina basal
  • La insulina NPH es una suspensión de cristales de insulina que deben ser mezclados muy bien con el líquido transportador en el frasco.  Para asegurar una buena mezcla, es necesario agitar el frasco unas 20 veces.  Porque muchas personas que la utilizan no cumplen con este requisito, la acción de la insulina NPH es frecuentemente irregular o impredecible.S
  • En la misma persona hay una variación intrapersonal de 40 - 60% en el efecto de la NPH, de día en día.
La NPH de hoy en día se prepara con la tecnología recombinante ADN (es decir, no se prepara con componentes de origen porcino y/o bovino), pero sigue utilizando la protamina para retrasar la liberación de la acción de la insulina.  La NPH todavía se receta con frecuencia, aunque por lo regular, la superioridad y la conveniencia de los análogos de insulina humana (Lantus/glargina, Humalog/Lispro, por ejemplo) ofrecen la posibilidad de mejor y más fácil control glucémico para la persona con DM.

La insulina NPH contiene protamina, una proteína básica extraída del pescado, y cinc, en proporciones estoiquiométricas.  Cuanto mayor contenido de protamina contiene una insulina, es más lenta.  La NPH contiene menos protamina que la insulina PZI.  Considerada una insulina de acción intermedia, la NPH inicia su acción a las 2 - 4 horas y tiene una duración total del efecto entre 10 - 20 horas, con una acción máxima a las 4 - 10 horas.Q

El intento común de usar la insulina NPH como una insulina basal es raras veces exitoso.  La NPH tiene algunos desperfectos y varias limitaciones.B  En primer lugar, tiene un perfil farmacocinético con un máximo efecto o pico de acción a las 4 - 10 horas de su inyección, alcanzando insulinemias que se asemejan a una insulina prandial.  Este perfil de acción mezcla elementos de insulina basal y prandial, obligando a al persona que la utilice a cubrir el período de máxima acción con comidas a horarios fijos y creando problemas en el control glucémico nocturno.  La inyección vespertina de la NPH tiene su máximo efecto en las primeras horas de la madrugada, cuando aún no ha comenzado el fenómeno del alba o del amanecer, siendo causa frecuente de hipoglicemia nocturna.  La inyección nocturna (al acostarse) resuelve parcialmente esta limitación, pero crea otra: la posibilidad de hipoglucemia matutina.

El momento de máximo efecto de la insulina NPH es altamente variable.  Un estudio recienteA demostró que la NPH produce un máximo efecto más temprano a edades menores: a las 3 horas en niños, a las 6 horas en adolescentes y a las 8 horas en adultos.  Otra desventaja de la NPH son las variaciones de su efecto intrasujeto, que son de hasta el 40% - 50%, reflejando una respuesta clínicamente impredecible.  Esta variabilidad se debe, en parte, a que la NPH debe ser homogeneizada, moviendo suavemente el frasco antes de inyectarse, acción que los que emplean la insulina NPH no siempre realizan.  Los análogos de insulina (Lantus/glargina y Humalog/lispro, por ejemplo) no poseen estas limitaciones.

La insulina NPH todavía se receta con frecuencia hoy en día.  Tiene un precio relativamente económico y un período intermedio de acción.  Por estas razones tiene aceptación entre las personas que utilizan la insulina NPH para el control diario de su glucemia.  Pero es casi imposible alcanzar un óptimo nivel de control de la glucemia (70 mg/dL - 100 mg/dL) con el uso de la insulina NPH en combinación con la insulina Regular.  Afortunadamente, existen insulinas relativamente nuevas, que son más bien análogos de insulina; las principales de éstas son la Humalog/lispro (Lilly) y la Lantus/glargina (sanofi-aventis).

Desde los años 1990, los métodos recombinantes se han utilizado para preparar otros análogos de insulinas humanas modificadas con características específicas.  Los inconvenientes de los perfiles de duración y acción de las insulinas originales o históricas (Regular, NPH) impulsaban la búsqueda de análogos de la insulina, con perfiles de acción que más se aproximaran a los patrones fisiológicos normales de secreción insulínica corporal.  La superioridad general de los análogos se refleja en la decisión de los fabricantes de la insulina; éstos han decidido dejar de fabricar las insulinas de origen animal y las de la familia Lenta (Lenta, Semilenta, Ultralenta).

Lilly presentó el primer análogo de la insulina, la insulina Humalog/lispro, en 1996.  Los análogos ejercen el mismo efecto sobre los receptores insulínicos corporales que la insulina humana, pero son captados por la corriente sanguínea más rápidamente después de la inyección subcutánea que la insulina humana (la NPH, por ejemplo).  Para ser funcional, la insulina inyectada tiene que disociarse (de hexámeros) para estar presente en forma de monómeros.  La Humalog/lispro es una insulina prandial para uso antes de comer o al momento de comer más de ~ 10 gramos de carbohidrato (CHO).  Claro, la Humalog/lispro no se aplica para la ingesta de CHO cuando éste es para tratar o revertir la hipoglucemia.

Hasta la fecha, se han producido más de 300 análogos de la insulina humana, de los cuales 5 se comercializan.  Tres de éstos (Humalog/lispro, Shorant/glulisina y Novolog/aspart) tienen una actividad más rápida y más breve que la insulina Regular, mientras que otros dos (Lantus/glargina y Levemir/detemir) tienen una liberación más prolongada, sin el pico de acción marcado que caracteriza las insulinas prandiales, intermedias o bifásicas.

Un análogo de la insulina humana, la Lantus/glargina, funciona como una insulina basal, proporcionando un nivel basal de insulina a través de ~ 24 horas.  Por su duración característica de acción, se tiene que inyectar sólo una vez cada 24 horas, a la misma hora.  Todas estas insulinas, que son análogos de la insulina, tienden a ser más caras que la NPH.  Pero su período de actividad es más consistente y preciso que el de la NPH.  Esta precisión permite un mejor control de la glucemia en la mayoría de los casos, con menos riesgo de hipoglucemia, especialmente la nocturna.  Estas dos insulinas (Humalog/lispro, Lantus/glargina, detemir/Levemir) no contienen protamina.

Pero la insulina NPH no es la única insulina que emplea la protamina para modificar sus efectos insulínicos.  La Lispro neutra protamina (NPL, por sus siglas en inglés) es una formulación de insulina Lispro a base de protamina, con farmacocinética y farmacodinámica comparables a las de la insulina NPH.  Las insulinas pre-mezcladas (50%/50%, 75%/25%, 70%/30%) también emplean la protamina para proporcionar 2 fases de acción, una relativamente rápida y la otra relativamente lenta.  En Europa, se comercializan mezclas de 80%/20% y de 90%/10%.  El primer porcentaje en estas mezclas se refiere al porcentaje de insulina combinada con protamina.

El uso clínico de la protamina en la enfermedad cardiovascular: Riesgos para las personas con DM que utilizan la insulina protamínica

Asimismo, la protamina se utiliza en el tratamiento de bolos o sobredosis de heparina anticoagulante, ya que se enlaza con ésta para formar un complejo inactivo.  Hay inyecciones genéricas de protamina disponibles.  En las personas con DM que utilizan o han utilizado las insulinas protamínicas, es posible que haya más de un mecanismo responsable de las reacciones adversas asociadas con su uso de la protamina.

En un estudio,D el uso de la insulina NPH ocasionó la producción del anticuerpo IgG específico para la protamina en 6/21 (29%) de las personas con DM tratada con NPH y en 0/9 (0%) de las que utilizaron la insulina Lenta (que no contenía protamina).  No hubo diferencia entre los 2 grupos con respecto a la edad, el peso, la raza o el valor de la hemoglobina glucosilada antes de iniciar del tratamiento insulínico.  Las personas en los 2 grupos recibieron cantidades similares de insulina y lograron niveles parecidos de control glucémico.  Se dearrollaron anticuerpos a la insulina en 4/6 (67%) de los que también desarrollaron anticuerpos IgG específicos para la protamina y en 6/15 (40%) de los que no desarrollaron anticuerpos a la protamina.  Los autores del estudio concluyeron que 1 de 3 personas (recién diagnosticadas con DM) tratadas con la insulina NPH desarrollará los anticuerpos IgG específicos para la protamina.  Estos anticuerpos no afectan en los requerimientos insulínicos, en el control glucémico o en la producción de anticuerpos a la insulina.  Pero pueden tener consecuencias graves si llega a ser necesaria la heparina en el cuidado médico de estas personas.

Las personas con DM tienen una probabilidad elevada (200% a 400% más grande que la de las personas sin DM) de padecer de una enfermedad cardiovascular.  Más del 65% de las personas con DM muere de la enfermedad cardiovascular o de un embolio (apoplejía) cerebral.  Por estas estadísticas, es probable que tarde o temprano las personas con DM tengan la necesidad de procedimientos para el diagnóstico y/o tratamiento de la enfermedad vascular.  Las personas con DM que precisan una derivación aortocoronaria son un grupo de pacientes cada vez más frecuente, hasta el 30% de las personas que se someten a este tipo de cirugía en la actualidad.  Y las personas con DM tienen unas características clínicas y anatómicas que las diferencian del resto de la población.M

La utilización de procedimientos de "bypass" cardiopulmonar, cateterización cardíaca, hemodiálisis, leucoféresis y otros va en aumento por la frecuencia incrementada de la enfermedad cardiovascular.  Como consecuencia, también va en aumento la utilización del sulfato de protamina, un pequeño polipéptido policatiónico, extraído de los testículos o de la esperma del salmón y usado como antídoto de los bolos de heparina cuyo empleo es frecuente en estos procedimientos.

El sulfato de protamina es una proteína que también se utiliza para retardar la liberación de algunas insulinas.  La mayoría de las insulinas de acción intermedia y de las pre-mezcladas o bifásicas contienen esta sustancia.  Así que la persona con DM, habiendo utilizado estas insulinas y enfrentándose con la necesidad de alguno de estos procedimientos diagnósticos o clínicos, tendrá un sistema inmunológico ya expuesto a la protamina, con el resultado conocido (es decir, el desarrollo de anticuerpos a la protamina).D

La sal sódica de la heparina se utiliza como anticoagulante.  La heparina es un mucopolisacárido natural, que inhibe el proceso de la coagulación, potenciando el efecto de la antitrombina-III.  Es producida por los basófilos y los mastocitos que se encuentran, en gran número, en los pulmones y el hígado.  La protamina es antídoto de la heparina y es utilizado para revertir su efecto.  La persona que es alérgica a la protamina presenta un dilema terapéutico cuando se necesita neutralizar la protamina, porque no hay alternativas.

La persona con DM, tratada con una(s) insulina(s) de contenido protamínico, necesita saber el riesgo de su tratamiento, para poder avisarle al médico tratante.  Y, necesita encargarse de transmitir esta información al médico ANTES del procedimiento.  El riesgo de comunicar la información al médico tratante aumento cuando el procedimiento es de urgencia.

Antes de cualquier empleo de la protamina intravenosa o subcutánea, el médico tratante necesita saber si el paciente presenta alguno de los siguientes problemas o situaciones: P

  • se inyecta o se ha inyectado insulina(s) que contiene(n) protamina [Las personas con DM tratadas con preparaciones de insulina que contienen protamina poseen un riesgo 40 a 50 veces mayor de anafilaxis como respuesta la protamina endovenosa.D, K   Las reacciones anafilácticas a la protamina intravenosa se presentan en 2.9% a 26.6% de estas personas, a comparación con tan sólo 0.076% a 1.2% de la población general.K]
  • previamente ha sido expuesto a la protamina intravenosa empleada para revertir la anticoagulación  [La protamina es capaz de evocar directamente la liberación del tromboxano, conduciendo a un aumento de la presión de la arteria pulmonar e hipertensión pulmonar.  Hay evidencia de que la protamina puede inhibir la capacidad de la carboxipéptida plasmática para convertir las anafilatoxinas y las bradiquininas en metabolitos menos tóxicos, permitiendo a estos compuestos vasoactivos a producir manifestaciones hemodinámicas significantes.]
  • ha tenido una vasectomía [el 20% - 33% de los hombres vasectomizados hacen autoanticuerpos, tipo IgG.E]
  • tiene una reacción alérgica o inusual a la protamina, al pescado, a otros medicamentos, alimentos, colorantes o conservadores  [La persona con alergia al pescado, y más si es alérgica a los de las familias de salmonidae y de clupeidae (es decir, de salmón y trucha), tiene alto riesgo de reacción negativa a la protamina.  Algunas protaminas comerciales pueden estar contaminadas con proteínas de pescado que pueden desencadenar una reacción alérgica en la persona vulnerable.]
  • está embarazada o buscando quedar embarazada
  • está amamantando a un bebé
Los efectos secundarios importantes posibles con el uso de la protamina incluyen:P
  • desmayos, mareos, sensación de mareo
  • dificultad para respirar, sibilancias, tos
  • dolor u opresión en el pecho
  • erupción y picazón (ronchas)
  • náuseas, vómito
  • rubor o sensación de calor
  • sangrado inusual
  • encías o nariz que sangra(n)
  • cansancio inusual
La incidencia de la alergia a la protamina es de 0.6% a 2% entre las personas que no emplean la insulina con componente protamínico.E  Las reacciones agudas son moderadas (con rash, urticaria y aumento transitorio de la presión pulmonar).  En las reacciones más raras se producen el broncoespasmo, la hipotensión, el colapso y la muerte.  En un estudio de cirugía de "bypass" cardiopulmonar se encontraron tasas de reacción de 10.7% y de reacción severa en 1.6%.  Las personas con DM, tratadas con las insulinas compuestas de protamina y cinc tienen mayor riesgo de presentar reacciones severas.C

Las personas insulinodependientes que se administran preparados de contenido protamínico tienen más riesgo de presentar reacciones adversas a la protamina en el momento de revertir la heparina trás la circulación extracorpórea.N  Dado que la exposición transdérmica tiene un valor limitado en la identificación de la alergia a la protamina, es prudente administrar una dosis de prueba previa para vigilar la aparición de cambios hemodinámicos sugestivos de reacción adversa, como hipotensión sistémica con elevación del gasto cardíaco e hipertensión pulmonar grave con posibilidad de disfunción ventricular derecha secundaria.O, M

La protamina preferentemente se administra mediante infusión lenta por vía intravenosa; también se aplica subcutáneamente.  El estado del paciente mientras reciba protamina debería supervisarse atentamente.

Una prueba cutánea puede ser suficiente para evaluar la presencia y fuerza de los anticuerpos a ciertas sustancias.  La prueba mide los anticuerpos del tipo IgE circulantes y es útil para checar la sensibilidad a la penicilina, la insulina, los relajantes musculares, el tiopental, la trimetoprima, la protamina y el látex.

Las pruebas inmunológicas diseñadas para detectar niveles elevados de anticuerpos IgE ó IgG a la protamina (vendidas por varios laboratorios inmunológicos de referencia) no identifican a todas las personas con riesgo de anafilaxis causada por la protamina.K  Sin embargo, las personas que tienen detectados anticuerpos IgE ó IgG a la protamina tienen aun mayor riesgo de anafilaxis u otra reacción inmediata, tanto como las personas con historia previa de reacción protamínica, aun sin tomar en cuenta su estado inmunológico.  Las personas que han utilizado la(s) insulina(s) que contiene(n) protamina presentan un elevado riesgo de reacción a la protamina endovenosa aun cuando no tienen detectados niveles de anticuerpos a la sustancia.  En una série de estudios, las personas que utilizaban estas insulinas y también tenían anticuerpos IgE a la protamina tuvieron el mayor riesgo de reacciones anafilactoídes, y todas sus reacciones eran moderadas o severas.L

Las pruebas cutáneas son útiles para identificar alérgenos concretos.  Para realizar estas pruebas se inyectan individualmente en la piel de la persona diminutas cantidades de soluciones diluidas de algunos fármacos.  Si la persona es alérgica a una ó más de esas sustancias, el lugar en el que se ha inyectado la solución se convierte en una roncha edematosa (una inflamación con enrojecimiento a su alrededor) en un plazo de 15 a 20 minutos.  La prueba cutánea RAST (radioalergoabsorbente) puede ser utilizada en los casos en que no es posible realizar una prueba cutánea o no resultaría seguro llevarla a cabo.  La RAST mide las concentraciones en sangre de anticuerpos IgE específicos para un determinado alérgeno.

Ambas pruebas son altamente específicas y precisas, a pesar de que la prueba cutánea es generalmente un poco más precisa, suele ser más económica y deja que se conozcan los resultados de inmediato.J  La RAST elimina el riesgo de las pruebas cutáneas pero exige tiempo y formación especializada, lo que limita su utilidad.  Además, se ha comercializado para drogas donde no tiene utilidad, como son los anestésicos locales y los medios de contraste.G

Aunque en algunos casos las pruebas intracutáneas con protamina pueden identificar una respuesta gobernada por la IgE, estas pruebas tienen que interpretarse con precaución, porque no necesariamente pronostican la sensibilidad clínica y no identifican el riesgo en todas las personas.  Se ha reportado que las pruebas intracutáneas de protamina en concentraciones > 10 µg/ml causan respuestas dérmicas no específicas.K  Las pruebas intracutáneas de protamina en concentraciones de 10 µg/ml o menos pueden identificar a algunas personas que tienen niveles séricos elevados de anticuerpos IgE a la protamina y que, por lo tanto, tienen mayor riesgo de analfilaxis por la administración de protamina.

Pero ni los datos del pinchazo ni las pruebas intracutáneas ofrecen identificación fidedigna del riesgo para estas personas.  Se ha reportado que algunas personas pueden tener reacciones a la protamina endovenosa y niveles elevados de anticuerpos IgE séricos a la protamina, que son perceptibles en las pruebas de anticuerpos in vitro (RAST ó ELISA, por ejemplo)...y sin embargo tienen pruebas intracutáneas negativas para la protamina.K

En general, las personas tratadas con insulinas de contenido protamínico deberían evitar la protamina en bolo.  Si no es posible implementar una ó más alternativas, se puede considerar la profilaxis con los antihistamínicos y los corticoesteroides antes de la administración de la protamina.  Esto es un paso de costumbre para prevenir las reacciones anafilactoídes a los medios de contraste radiográficos.  No obstante, no existen ningunos estudios que confirmen la eficacidad de esta práctica.

Una variedad de intervenciones alternativas podrían considerarse para evitar la necesidad de revertir la heparinización con protamina.  Existen agentes alternativos para revertir la heparinización, pero existen principalmente para los estudios de investigación y no están fácilmente disponibles en una situación de urgencia.  Para las personas con alto riesgo de reacción a la protamina, es necesario intentar obtener uno de estos agentes alternativos antes del procedimiento que obliga la anticoagulación heparínica.K

El uso de la insulina NPH y de otras insulinas que contienen la protamina (neutral protamine Lispro [NPL], por ejemplo) predispone al usuario con DM al riesgo de una reacción anafiláctica o anafilactoíde, cuando reciba la protamina en bolo para revertir el efecto de la heparina durante los procedimientos cardiovasculares.H  Por la frecuencia comprobada del uso de las insulinas protamínicas y por la comercialización actual de insulinas alternativas no protamínicas y superiores en cuanto a su perfil de acción, es necesario evaluar bien la necesidad y lo aconsejable de recetar el uso de las insulinas NPH, NPL y bifásicas, sobretodo a personas recién diagnosticadas con DM. 
 

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