Palabras clave
Diabetes mellitus, tipo 1A; normoglucemia; metas glucémicas; complicaciones; hipoglucemia severa; análogos de insulina

Abreviaturas
DM = Diabetes mellitus
DM1 = Diabetes mellitus, tipo 1A
A1c = hemoglobina glucosilada
GS = glucosa sanguínea
CHO = carbohidrato

Keywords
Diabetes mellitus, type 1A; normoglycemia; glycemic goals; complications; severe hypoglycemia; insulin analogues

Abbreviations
DM = Diabetes mellitus
DM1 = Diabetes mellitus, type 1A
A1c = Glycosylated hemoglobin
GS = Blood glucose
CHO = Carbohydrate

Las recomendaciones oficiales de la American Diabetes Association (ADA) del control glucémico para los niños y los adolescentes que tienen DM1 son principalmente pragmáticas.  Su variación con respecto a la glucemia presente en los niños que no tienen DM1 es notable⁽¹⁾.  Los rangos glucémicos respaldados en ellas no tienen una relación directa con los valores glucémicos universalmente observados en la persona que no tiene DM1.  Aunque las pautas varían con la edad del niño, se ve que a lo largo de los primeros 18 años de vida de la persona que tiene DM1, las recomendaciones oficiales acreditan la descompensación glucémica.  El grado de descompensación glucémica propiciada es acentuado, a comparación de los resultados encontrados entre las personas que no tienen DM1, cualquiera que sea su edad (Tabla 1). 

Las recomendaciones glucémicas de la International Diabetes Federation (IDF) y el American College of Endocrinology (ACE) son en general más acertadas, pero aún sin relación cercana a los valores glucémicos “normales” o típicos del niño que no es obeso y que no tiene DM.  No distinguen claramente entre los niveles meta para niños y para adultos, ni para personas de sexo masculino y de sexo femenino, sugiriendo así una igualdad universal entre los valores euglucémicos (Tabla 2).

Es evidente que el alto grado de variación que existe en estas recomendaciones no se encuentra en los reportes de niveles glucémicos del ser humano adulto funcionalmente sano que no tiene DM1.  Por consiguiente, estos órganos oficiales de orientación a la comunidad de científicos, investigadores, clínicos, y familias y personas afectadas por la DM1 a la vez recalcan la necesidad de “individualización” de los niveles glucémicos propios para cada persona que tiene DM1, sea niño o adulto, hombre o mujer.

Esta individualización recomendada es con el fin de evitar la hiperglucemia y la hipoglucemia “excesiva,” aunque no se define la calidad de “excesiva.”  En los niños que tienen DM1, la hipoglucemia es provocada mayormente por dosis grandes o excesivas de insulina exógena.  La necesidad de recomendar una modificación individualizada de los niveles glucémicos se debe en gran parte precisamente al uso excesivo o inexperto de la insulina exógena y a la hipoglucemia e hiperglucemia fácilmente ocasionadas por dicho uso. 

El razonamiento tras estas recomendaciones glucémicas oficiales para los niños que tienen DM1 destaca la prevención o minimización tanto de las consecuencias desordenadas o peligrosas de la hipoglucemia como del incomodo psicológico de los padres y profesionales de la salud involucrados en el tratamiento diario de la condición.  Esta lógica además supone que la prevención más eficiente de la hipoglucemia se logra mediante la presencia casi crónica de la hiperglucemia, a pesar de que a corto y largo plazo los efectos dañinos relativamente más angustiosos de esta última son reales y conocidos^{(9,10,11,12,13)}.

En realidad, la disfunción o incapacidad fisiológica originada por la hiperglucemia crónica es más evidente, confirmada e irreversible a corto plazo que la originada por la hipoglucemia transitoria⁽¹⁴⁾.  Los dos extremos de descompensación glucémica contribuyen al valor de la hemoglobina glucosilada (A1c).  Mientras más bajo el nivel de A1c, más reducida la incidencia de complicaciones diabéticas^(15,16). 

Desde la introducción de la insulina exógena en 1921–1922, se han temido daños cognitivos y neurológicos como consecuencia de la hipoglucemia severa o recurrente durante la niñez.  Pero dichos daños resultan ser pasajeros (durando alrededor de 3 horas) y prácticamente nulos.  No se ha identificado ninguna relación significativa a largo plazo entre la experiencia de la hipoglucemia severa intermitente, diurna o nocturna, durante la niñez y el funcionamiento cognitivo general del niño que tiene DM1.  Tal hipoglucemia, aun si es experimentada en repetidas ocasiones, no presenta ningún impacto negativo permanente sobre la estructura o la función cerebral en los niños que tienen DM1^(17,18).

Otro elemento en la conformidad de las recomendaciones glucémicas oficiales vigentes ha sido la creencia de que por lo menos hasta después de la aparición de las hormonas sexuales durante la pubertad, los niños estaban exentos de los daños debidos a la hiperglucemia crónica, que finalmente establecen las complicaciones diabéticas crónicas.  Esta creencia también resultó ser falsa^{(19,20,21,22)}.

La pubertad no causa el desarrollo de las complicaciones diabéticas microvasculares.  No obstante, la presencia crónica de la hiperglucemia durante esta misma etapa de maduración hormonal ciertamente puede acelerar las complicaciones que ya estén presentes, incluso la nefropatía.  Por lo tanto, el óptimo o adecuado control glucémico infantil es fundamental.  La retinopatía temprana y una elevación de la tasa de filtración de albúmina son comunes entre los niños en los 6 años después del diagnóstico de la DM1^(23,24), y de la DM2⁽¹¹⁾, lo que no ampara las recomendaciones glucémicas oficiales de hiperglucemia relativamente crónica durante la niñez y la adolescencia.

A veces, la disfunción cardiovascular autonómica se presenta antes de la pubertad en los niños que tienen DM1.  Sin duda, la hipoglucemia intermitente no contribuye a su desarrollo; en cambio, la hiperglucemia casi crónica durante la niñez y adolescencia sí.  Un óptimo control metabólico, es decir, una normoglucemia aproximada, sigue siendo la mejor opción para demorar o prevenir esta complicación macrovascular^(25,26).

En fin, la presencia de DM1 relativamente controlada antes de la pubertad no contribuye de una forma significativa al riesgo de las complicaciones microvasculares diabéticas crónicas.  Más bien la cronicidad de la hiperglucemia, la duración total de padecer la DM1 y el aumento de esteroides sexuales que acompañan la pubertad normal influyen en su desarrollo (25).  La DM1 adecuadamente controlada antes de la pubertad no es en sí responsable de las complicaciones diabéticas microvasculares y macrovasculares.  En cambio, la hiperglucemia crónica mantenida durante o previo a la pubertad bien puede acelerar o contribuir al desarrollo de las mismas.

Lecciones tomadas del neonato que no tiene DM

El infante, al nacer, tiene que hacer una repentina adaptación metabólica al medio ambiente extrauterino. Para todos los infantes, el fracaso o la lentitud en el éxito de este proceso de adaptación comúnmente se manifiesta en forma de hipoglucemia neonatal.  Dentro de las primeras 4–6 horas después de nacer, la glucosa sanguínea (GS) frecuentemente desciende a niveles de < 40–50 mg/dL; al tercer día de vida los niveles habrán subido a ± 60–70 mg/dL, aunque este proceso difiere individualmente.  En la niñez normal, el nivel glucémico posibilitado por la madurez fisiológica es casi idéntico al presente en el medio ambiente uterino durante el tercer trimestre del embarazo de las madres que no tienen DM^(1,27).

De 20 a 40% de los neonatos de madres que tienen DM1 ó DM2 existente antes de embarazarse (o sea, que no tienen DM gestacional) presentan hipoglucemia.  Ésta se puede interpretar como manifestación de la inmadurez física infantil probablemente consecuente a las anormalidades endocrinológicas maternas que no prepararon al feto para la adaptación a la vida extrauterina.  Por ejemplo, la glucosa y las acetonas de la mamá pasan por la placenta al feto; la insulina y el glucagon, no.  Durante muchos años, se entendió que la presencia de hipoglucemia en el período neonatal era secuela de la inmadurez de las células ? pancreáticas.  En los años 1970 y 1980, sin embargo, se llegó a aceptar el concepto de la hiperinsulinemia como el factor desencadenante o responsable de la hipoglucemia neonatal⁽²⁸⁾.

A diferencia de la hipoglucemia materna, la neonatal no es tan fácil de detectar, en parte porque muchas veces no hay síntomas o los síntomas no verbales presentes son difíciles de interpretar o diagnosticar⁽²⁹⁾.  Diferencias bioquímicas tienen que ver con esta dificultad.  En comparación con la sangre adulta, la neonatal demuestra diferencias sustanciales.  Dos características de la sangre neonatal que pueden influir en la medición glucémica precisa son el nivel alto de hematocrito (51%–65%) y la concentración baja de GS (20–60 mg/dL).  Éstas causan que algunos medidores caseros de GS registren valores glucémicos falsamente bajos en las pruebas hechas con la sangre de neonatos.  En un estudio reciente, los síntomas congruentes con la hipoglucemia aparecieron únicamente en los neonatos varones⁽³⁰⁾.  Todos estos inconvenientes para el diagnóstico inequívoco y oportuno de la hipoglucemia infantil quizás sigan durante los primeros 5 años de vida⁽¹⁾.

El proceso de definir la hipoglucemia neonatal e infantil no avanza sin controversia.  La definición de hipoglucemia neonatal e infantil varía según el investigador, principalmente porque no hay consenso en los valores glucémicos que definan la misma.  La más reciente definición de hipoglucemia neonatal⁽³¹⁾ clasifica los valores que la determinan para los neonatos según si nacen prematuros (hipoglucemia = < 20 mg/dL en suero o plasma) o si nacen al término del embarazo (hipoglucemia = < 30 mg/dL en suero o plasma).  Pero los investigadores fijan otros criterios glucémicos, que van desde < 47 mg/dL⁽³²⁾ hasta < 19 mg/dL⁽³³⁾.

Es evidente en esta variabilidad que el desarrollo metabólico del feto continúa después del parto, con algunas modificaciones.  Pero para el neonato, el rango de euglucemia y el umbral superior de hipoglucemia no se han establecido oficialmente por las instituciones que definen las normas.  Los niveles glucémicos de los neonatos se extienden a través de un amplio rango durante los primeros días de vida; en las primeras 24 horas de vida son más bajos que los de un niño o adolescente de mayor edad ⁽³⁴⁾.  Múltiples factores influyen en esta variación.  Por ejemplo, hay más variabilidad en las concentraciones de GS entre los niños prematuros (de 27–219.6 mg/dL) que entre los niños nacidos a término (de 27–111.6 mg/dL) ⁽³⁵⁾.

En el estudio original de hipoglucemia neonatal, entre 286 neonatos nacidos a término con síntomas recurrentes, severos o persistentes de hipoglucemia, Hartmann y Jaudon en 1937⁽³⁶⁾ definieron la hipoglucemia neonatal moderada como un valor de entre 20 y 40 mg/dL y la hipoglucemia neonatal “extrema” como un valor de < 20 mg/dL.   Reportaron que la hipoglucemia era un evento frecuente en los primeros 4 – 5 días de vida (36).  En otro estudio de neonatos nacidos a término (n = 35), el nivel más bajo de GS (< 30 mg/dL) se presentó en las primeras 3 horas de vida⁽³⁷⁾.  Para el neonato o niño, la hipoglucemia profunda no reconocida y por consiguiente no tratada oportunamente sí puede resultar en la muerte.  No está claro a qué nivel o duración de hipoglucemia se presenta el daño cerebral en el neonato⁽³⁸⁾, pero aparentemente la vulnerabilidad del neonato que no tiene DM a los efectos cerebrales de la hipoglucemia que pueda haber varía según la edad gestacional al momento de nacer.

Se ha reportado que los promedios bajos de GS (54.24 mg/dL) y casi todos los niveles glucémicos de < 30 mg/dL se presentan en los primeros 90 minutos de vida extrauterina⁽³⁹⁾.  Se considera que la hipoglucemia durante las primeras 3 horas de vida y posiblemente durante la primera semana de vida puede ser fisiológica y sin síntomas.  En este lapso, la hipoglucemia no es necesariamente una condición médica, aunque sí puede ser signo de alguna enfermedad básica subyacente.  Los neonatos y hasta los niños tienden a no exhibir síntomas de hipoglucemia que es posiblemente fisiológica aun cuando tengan niveles de GS que en un adolescente o adulto servirían como señal definitiva de hipoglucemia grave⁽¹⁾. 

También se ha tratado de vincular la definición de hipoglucemia neonatal a distintos valores glucémicos específicos.  Por ejemplo, una definición bioquímica de la hipoglucemia neonatal es:  una concentración de glucosa sérica de < 40 mg/dL en los neonatos nacidos a término y de < 30 mg/dL en neonatos prematuros⁽⁴⁰⁾.

Otras definiciones bioquímicas de la hipoglucemia neonatal para infantes nacidos a término varían específicamente con el tiempo de vida postnatal^(41,42): 

< 35 mg/dL de glucosa en sangre total, 0–3 horas de edad 
< 40 mg/dL de glucosa en sangre total, 3–24 horas de edad 
< 45 mg/dL de glucosa en sangre total, > 24 horas de edad 

< 28 mg/dL de GS, 1–2 (nadir) horas después de nacer
< 40 mg/dL de GS, 3–47 horas después de nacer
< 48 mg/dL  de GS, 48–72 horas después de nacer

Con el paso de las horas y los días postnatales, los procesos y sistemas fisiológicos que permiten establecer el umbral inferior de euglucemia madura (~ 60–70 mg/dL en ayunas) se instauran y en los infantes normales ésta continúa siendo su valor “normal” o típico.  En el transcurso de unas horas⁽⁴⁵⁾, días, semanas o meses de vida, la adaptación fisiológica se completa.  En la mayoría de los niños sanos, se produce la normoglucemia extrauterina parecida a la del adulto que no tiene DM.  Una vez instalada, su glucemia normal es mínimamente variable dentro de un rango relativamente reducido (~ 67–83 mg/dL)⁽¹⁾.  El tiempo exacto necesario para que esta maduración proceda aún no ha sido definido.  Probablemente sigue un ritmo individual variable.

En cuanto a sus funciones metabólicas y endocrinológicas, no se ha definido oficialmente el momento o la edad cronológica en que el neonato se convierta plenamente en niño.  Ni se ha puesto en claro si existe un rango normoglucémico que se aplique universalmente a los infantes, niños y adultos, sean de sexo femenino o de sexo masculino.

La “normoglucemia” y la euglucemia

A pesar de que no existe ninguna definición unánime oficial de la hipoglucemia neonatal, algunos clínicos utilizan un valor glucémico de 40 mg/dL ó menos como indicación de la necesidad de tratamiento calórico.  En cambio, para un adulto, existe la necesidad de tratamiento calórico profiláctico cuando el valor glucémico llega a 70 mg/dL ó menos⁽⁴⁶⁾.  Comúnmente es aceptado que cuando el nivel de GS está en menos de 50–60 mg/dL, el tratamiento es obligatorio, tanto para los niños como para los adultos.  Esta regla está justificada por la impredecible velocidad con la que los diferentes alimentos consumidos para tratar la hipoglucemia elevan la GS y por la variable rapidez del efecto hipoglucemiante de las insulinas actualmente utilizadas.

Los parámetros exactos de lo que es un nivel de GS “normal” para el neonato y el niño tampoco son fijos y existe controversia en cuanto a ellos.  Aunque los neonatos tienden a manifestar niveles "normales" de GS más bajos que los de un niño de 1-2 años de edad, no se ha especificado oficialmente un valor hipoglucémico que requiera de intervención terapéutica en todos los neonatos o niños, parcialmente porque parece que este valor depende de más variables que en el caso del adulto (peso inicial del neonato, su edad gestacional al nacer, la manera de ser alimentado, el contenido de la alimentación, y su edad postnatal, entre otras).  Como consecuencia, no existen normas euglucémicas que se puedan aplicar a todos los neonatos o niños.

Hace 50 años, la normoglucemia en ayunas consideraba idéntica a la euglucemia y ésta se definía como cualquier valor glucémico entre 60 y 120 mg/dL.  A partir de la mayor comprensión posibilitada por los recientes años de investigación y observación, la definición de lo que es normoglucemia en ayunas ha sido actualizada varias veces hasta quedar hoy en < 100 mg/dL.  Para niños y adultos, la definición aceptada de euglucemia es de aproximadamente 71 – 99 mg/dL ó de 75 – 95 mg/dL^(33,47).  La definición de la normoglucemia incluye tanto las concentraciones glucémicas preprandiales (es decir, en ayunas o en el estado postabsortivo) como las postprandiales del estado absortivo⁽⁴⁸⁾.

En cambio, los niveles glucémicos recomendados para el niño que tiene DM1, los cuales no corresponden ni estrecha ni aproximadamente a los valores normales o típicos de los niños que no padecen DM, tienen años de no ser revisados⁽⁴⁹⁾ ni revalidados a la luz de la comprensión hoy día de los efectos negativos de la hiperglucemia crónica.  Las recomendaciones oficiales actuales no toman en cuenta los resultados glucémicos benéficos hoy en día posibles con los análogos de insulina y el régimen basal/bolo de su administración.  Ya es viable aumentar la calidad y previsibilidad del control glucémico, tanto basal como bolo o prandial, y así lograr mayor seguridad que la proporcionada por los regímenes insulínicos previamente comunes ^(16,50,51).

El papel de los análogos de insulina en el seguimiento de la euglucemia entre los niños y adolescentes que tienen DM1

Los análogos de insulina no existían cuando las recomendaciones glucémicas actuales para los niños que tienen DM1 fueron formuladas.  Se introdujo la insulina lispro/Humalog® en 1996, la insulina aspart/NovoRapid® en 1999, la insulina glargina/Lantus® en 2001, la insulina detemir/Levemir® en 2004, y la insulina gluslisina/Shorant® en 2005.  Estos productos han sido creados como respuesta al ampliado entendimiento de la DM1 y de su patodinámica realizado durante los últimos 20 años ^{(52,53,54,55,56,57,58,59,60)}.  En combinación con el consumo reducido de CHO que no obstante sigue garantizando el aporte energético idóneo para el crecimiento y las actividades normales, los análogos de insulina y la insulina humana permiten un control glucémico superior en su estabilidad al anteriormente disponible y utilizado.

En los niños de corta edad que tienen DM1, una mayor normalización del control glucémico, que es frecuentemente factible y sin duda preventiva, tiene que ser evaluada según la edad del afectado y el grado de conocimiento diabetológico de los padres y del niño.  Los beneficios de esta normalización glucémica tienen que evaluarse con respecto al riesgo de hipoglucemia severa, que en todos casos constituye una mínima proporción de los episodios de hipoglucemia experimentada por el niño o la niña que tiene DM1^(61,62) y con respecto al grado de disfunción autonómica presente.  La hipoglucemia severa se define como la cuyo tratamiento idóneo la persona afectada no puede aportar oportunamente.

La hipoglucemia como eventualidad iatrogénica

Hay heterogéneos factores clínicos de riesgo para la hipoglucemia severa entre niños y adolescentes que tienen DM1.  Éstos incluyen:  altas dosis de insulina, la hipoglucemia sin síntomas de alarma, una historia de hipoglucemia severa acompañada de convulsiones o heridas físicas, niveles indetectables de péptido C, duración de la DM1, duración de la insulinoterapia, el uso de insulina humana NPH, la adolescencia, niveles bajos de A1c, un régimen impropio de terapia insulínica intensificada, deficiencias del sistema nervioso autónomo y ciertos factores socioeconómicos⁽⁶¹⁾.

La incidencia global de hipoglucemia severa en la época previa a la disponibilidad de los análogos de insulina fue de 19 veces por cada 100 años de tratamiento (“patient-years”)⁽⁶³⁾.  Casi todo el análisis de la incidencia de muerte por hipoglucemia severa entre las personas que tienen DM1 (2–4%)⁽⁶⁴⁾ fue publicado antes del lanzamiento de los análogos de insulina, los que tienen fuertes efectos mitigantes sobre la presencia de hipoglucemia, sobretodo la nocturna y la severa.  En Inglaterra, durante los 6 años previos a 1999, la hiperglucemia fue responsable del 83% (69/83) de todas las muertes de niños que tenían DM1.  La hipoglucemia severa provocó sólo 8% (7/83) de estas muertes⁽⁶⁵⁾.

Así, el riesgo de hipoglucemia severa no debe ser limitante antagonista al buen control glucémico ni alarmar a tal grado que impida la realización de un estado euglucémico estable ni justificar la hiperglucemia prácticamente crónica.  De hecho, el riesgo de hipoglucemia severa ha sido reducido considerablemente por los análogos de insulina^(52,53,59) y el riesgo es aun menor cuando estos análogos están aunados a una alimentación menos dependiente de los CHO.  Los CHO motivan dosis altas de insulina prandial y suplementaria.  Sería preferible limitarlos en vez de contarlos, porque mientras más reducida su ingesta, más coherentes las dosis de insulina ultrarrápida o rápida y menos probable la hipoglucemia leve o severa⁽⁴⁷⁾.

Este tipo de alimentación requiere de insulina basal y prandial sólo en dosis mínimas (1–3 unidades), así moderando las cantidades inyectadas de la hormona que básicamente ocasiona cualquier episodio de hipoglucemia severa: la insulina.  La combinación de estas dos herramientas terapéuticas (alimentación con contenido reducido de CHO y dosis pequeñas de insulina ultrarrápida o rápida) aminora la descompensación glucémica.  Actualmente el control glucémico posible por su uso es muy cercano al normal, y está asociado a menor cantidad y retardo significativo de las complicaciones diabéticas microvasculares.  A la misma vez, existen pruebas de que en todas las edades los niveles subóptimos del control metabólico están asociados a un mayor riesgo de complicaciones, tanto agudas como a largo plazo⁽⁷⁾.

Conclusión

Es preciso entender mejor los valores normoglucémicos infantiles y juveniles para poder actualizar las metas glucémicas para los niños y los adolescentes que tienen DM1 y para fomentar un plan racional de manejo glucémico para ellos.  Ya es factible enseñar la implementación segura de rangos glucémicos más parecidos a los normales que los actualmente recomendados y alcanzados.  El conformarse con los rangos glucémicos de años atrás no es la única opción terapéutica disponible para el control de la DM1 entre los niños y adolescentes.  Para disminuir las complicaciones diabéticas microvasculares, recomendaciones glucémicas oficiales al menos 10–15% más acordes con la normoglucemia probable y reportada⁽¹⁾ otorgarían a los niños y adolescentes que tienen DM1 y a su familia una auténtica terapia segura para prevenir estas complicaciones.

Agradecimientos

El autor agradece al Lic. en Psic. Abimael Aguilar, de Berlín, Alemania, y a la Lic. en Nutr. Rosa Elena Yáñez, de Tarragona, España, por su excelente ayuda profesional y su buena voluntad para mejorar este artículo.

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